TẠP CHẤT LIÊN QUAN TRONG DƯỢC PHẨM – TỔNG QUAN

Người viết: Việt Anh Scientific lúc 02.12.2023
Tin tức

Tạp chất là bất kỳ thành phần nào không phải là hoạt chất hoặc tá dược và có thể ảnh hưởng đến chất lượng của dược chất hoặc sản phẩm. Các tạp chất trong dược phẩm có thể phát sinh trong quá trình tổng hợp hoặc bắt nguồn từ các nguồn như nguyên liệu ban đầu, chất trung gian, thuốc thử, dung môi, chất xúc tác và các sản phẩm phụ của phản ứng. Trong quá trình phát triển sản phẩm dược, tạp chất có thể được hình thành do tính không ổn định vốn có của dược chất, do không tương thích với các tá dược được thêm vào hoặc do sự tương tác với vật liệu đóng gói và hệ thống đóng gói. Giới hạn của các tạp chất khác nhau trong dược chất quyết định độ an toàn cuối cùng của thành phẩm. Việc xác định, định lượng và kiểm soát tạp chất là một phần quan trọng của quá trình phát triển thuốc để giảm thiểu mối đe dọa mà chúng có thể gây ra cho sức khỏe cộng đồng và tránh sự thu hồi sản phẩm.

Các cơ quan quản lí như Hội đồng Hài hòa Quốc tế ICH (International Council for Harmonization), Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) đã xây dựng các hướng dẫn và phân loại tạp chất. Các Dược điển chẳng hạn như Dược điển Anh (BP), Dược điển Hoa Kỳ (USP), Dược điển Nhật Bản (JP), Dược điển Châu Âu (EP)…cũng đã liệt kê các giới hạn cho phép của tạp chất có trong dược chất hoặc thành phẩm thuốc.

Phân loại tạp chất trong dược phẩm

Theo định nghĩa của ICH, tạp chất được phân loại thành 3 nhóm chính: tạp chất hữu cơ, tạp chất vô cơ và dung môi sót lại (Hình 1).

Hình 1: Phân loại tạp chất trong dược phẩm

1. Tạp chất hữu cơ:

Tạp chất hữu cơ rất tiềm ẩn và dễ phát sinh nhất trong quá trình tổng hợp hoặc bảo quản dược chất. Trong quá trình tổng hợp, có sự tham gia của nhiều phản ứng hóa học khác nhau và các tạp chất liên quan đến nguyên liệu thô cũng có thể góp phần tạo nên thành phần tạp chất của dược chất. Chúng có thể là các hợp chất đã biết, chưa biết, dễ bay hơi hoặc không bay hơi từ các nguồn nguyên liệu thô, chất trung gian nếu không được loại bỏ hoàn toàn qua quá trình tổng hợp nhiều bước. Đôi khi sự phân hủy của sản phẩm cuối cùng dẫn đến sự hình thành tạp chất trong quá trình sản xuất thuốc với số lượng lớn và những sản phẩm phân hủy này có thể phát sinh từ quá trình bảo quản, tổng hợp và bào chế thành phẩm thuốc.

Hiện nay, tạp chất gây độc gen cũng nhận được sự quan tâm đáng kể từ các cơ quan quản lý và nhà sản xuất dược phẩm. Tạp chất gây độc gen bao gồm các chất có khả năng gây tổn hại trực tiếp đến DNA, gây đột biến hoặc gây ưng thư. Các tạp chất gây độc gen tiềm tàng được tạo ra trong quá trình sản xuất và bảo quản thuốc, hiện diện ở mức độ vết. Theo hướng dẫn của FDA và EMA, các tạp chất gây độc gen tiềm ẩn phải được kiểm soát ở mức thấp hơn nhiều so với các tạp chất thông thường.

2. Tạp chất vô cơ (nguyên tố):

Tạp chất nguyên tố có thể phát sinh từ hoạt chất dược phẩm, nguyên liệu thô, phụ gia tổng hợp, tá dược, chất xúc tác và quy trình sản xuất, thiết bị được sử dụng trong quá trình sản xuất. Các cơ quan quản lý yêu cầu các nhà sản xuất thuốc thực hiện đánh giá rủi ro vì tạp chất nguyên tố gây nguy hiểm cho sức khỏe bệnh nhân, do tác dụng độc tính nên nồng độ của chúng phải được kiểm soát trong giới hạn chấp nhận. Các nhà sản xuất cũng phải đánh giá các nguồn ô nhiễm tiềm ẩn từ bao bì, vật chứa và hệ thống vận chuyển thuốc. Nồng độ của 4 tạp chất nguyên tố độc hại nhất: As, Cd, Hg và Pb phải được kiểm tra và định lượng trong tất cả các sản phẩm thuốc. Ngoài nguyên liệu thô, các nguồn tạp chất vô cơ tiềm năng khác bao gồm thuốc thử trong quá trình sản xuất như phối tử, chất xúc tác (ví dụ: các nguyên tố nhóm bạch kim (PGE)), kim loại có nguồn gốc từ các giai đoạn sản xuất khác (ví dụ: nước xử lý và thép không gỉ, bình phản ứng), muội than và các nguyên tố có nguồn gốc từ vật liệu được sử dụng trong quá trình lọc…

ICH đã phân loại các tạp chất nguyên tố khác nhau thành 4 nhóm để thuận lợi cho việc đưa ra quyết định trong quá trình đánh giá rủi ro.

Phân loại theo ICH	Nguyên tố	Chi tiết
Nhóm 1	Arsenic (As) Cadmium (Cd) Chì (Pb) Thủy ngân (Hg)	Độc hại đáng kể đối với con người Hạn chế hoặc không sử dụng trong sản xuất dược phẩm Yêu cầu đánh giá trong quá trình đánh giá rủi ro trên tất cả các nguồn tiềm năng của quy trình sản xuất và đường dùng
Nhóm 2A	Cobalt (Co) Nickel (Ni) Vanadium (V)	Được coi là chất độc phụ thuộc vào con người Khả năng xảy ra tương đối cao trong thành phẩm thuốc Cần phải đánh giá rủi ro đối với tất cả các nguồn tiềm năng của quá trình sản xuất và lộ trình quản lý
Nhóm 2B	Silver (Ag) Gold (Au) Iridium (Ir) Osmium (Os) Palladium (Pd) Platinum (Pt) Rhodium (Rh) Ruthenium (Ru) Selenium (Se) Thallium (Tl)	Được coi là chất độc phụ thuộc vào con người Giảm khả năng xảy ra trong thành phẩm thuốc Cần phải đánh giá rủi ro nếu được thêm vào sản phẩm thuốc có chủ đích, nếu không thì cần bị loại trừ
Nhóm 3	Barium (Ba) Chromium (Cr) Copper (Cu) Lithium (Li) Molybdenum (Mo) Antimony (Sb) Tin (Sn)	Độc tính tương đối thấp khi dùng đường uống Có thể yêu cầu đánh giá rủi ro nếu áp dụng qua đường hô hấp hoặc đường tiêm
Nhóm các nguyên tố khác	Aluminum (Al) Boron (B) Calcium (Ca) Iron (Fe) Potassium (K) Magnesium (Mg) Manganese (Mn) Sodium (Na) Tungsten (W) Zinc (Zn)	Giới hạn phơi nhiễm hàng ngày cho phép (PDE) vẫn chưa được thiết lập do độc tính thấp Nếu có trong sản phẩm thuốc, có thể áp dụng theo hướng dẫn của khu vực

3. Dung môi tồn dư

Dung môi tồn dư là các hóa chất hữu cơ dễ bay hơi được sử dụng trong quá trình sản xuất hoặc được tạo ra trong quá trình sản xuất thuốc. Một số dung môi hữu cơ được sử dụng trong quá trình tổng hợp dược phẩm được biết là có đặc tính độc hại hoặc nguy hiểm cho môi trường và việc loại bỏ hoàn toàn có thể rất khó khăn. Bước tinh chế cuối cùng trong hầu hết các quy trình sản xuất dược phẩm bao gồm bước kết tinh có thể dẫn đến sự đọng lại của dung môi và hoạt động như tạp chất còn sót lại hoặc gây ra phân hủy thuốc.

Theo hướng dẫn của ICH (Hướng dẫn Q3C), các dung môi tồn dư được phân làm 3 nhóm, tùy thuộc khả năng gây độc đối với sức khỏe con người:

Nhóm 1 : Các dung môi phải tránh sử dụng. Các chất gây ung thư cho người hay có khả năng gây ung thư cho người rõ rệt. Các chất gây hiểm họa môi trường.

Bảng 1. Giới hạn ICH đối với dung môi loại 1 trong dược phẩm

Dung môi	Nồng độ giới hạn (ppm)	Nguy cơ
Benzene	2	Tác nhân gây ung thư (Carcinogen)
Carbon tetrachloride	5	Độc hại và hiểm họa môi trường
1,2-Dichloroethane	8	Độc hại
1,1,1-Trichloroethane	1500	Hiểm họa môi trường

Nhóm 2: Các dung môi phải hạn chế sử dụng. Các chất gây ung thư trên động vật, không độc cho gen hoặc các tác nhân có thể gây độc không hồi phục như độc tính trên thần kinh hoặc gây quái thai. Các dung môi nghi có độc tính quan trọng, nhưng hồi phục được.

Bảng 2. Giới hạn ICH đối với một số các dung môi hữu cơ phổ biến được tìm thấy dưới dạng tạp chất dễ bay hơi

Dung môi	Nồng độ giới hạn (ppm)	Liều phơi nhiễm được phép mỗi ngày PDE (mg/ ngày)
Acetonitrile	410	4.1
Chloroform	60	0.6
1,4-Dioxane	380	3.8
Pyridine	200	2.0
Methanol	3000	30.0

Nhóm 3: Dung môi có tiềm năng độc tính thấp và được coi là ít độc hại hơn và ít nguy cơ hơn đối với sức khỏe con người. Các dung môi Nhóm 3 có liều phơi nhiễm được phép mỗi ngày (PDK) từ 50 mg. Ví dụ axit axetic, axeton, isopropyl, butanol, etanol và etyl axetat… phải được giới hạn theo tiêu chuẩn GMP hoặc các yêu cầu dựa trên chất lượng khác.

Tài liệu tham khảo:

Inorganic elemental impurity mixes according to ICH Q3D guidelines

ICH guideline Q3D (R1) on elemental impurities

IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R6)

https://veeprho.com/types-of-impurities-in-pharmaceuticals/

https://www.chemass.si/pharmaceutical-impurity-analysis-overview-primer/

----------------------------------------------

CÔNG TY TNHH THIẾT BỊ KHOA HỌC VIỆT ANH

Email: info@vietanhco.com.vn